四成孤儿药临床试验难以招满受试者，原因为何

　　近日，在第十三届中国罕见病高峰论坛上(shàng)，泰(tài)格集团E site负责人、高级总监负责人吴宝林分享了(le)他们正在(zài)开(kāi)展的一项罕见病(bìng)药物临床试验，该药主要用于治疗转甲状腺素淀粉(fěn)样(yàng)心肌病，计(jì)划入组60例受试者，目标在25家医院进(jìn)行招募。

　　如果换(huàn)作是一项肿瘤药物临(lín)床试验，同样也需要60例受试者的话，可能在一家医院招募(mù)就满人了。

　　有多位临床医生对第一财经(jīng)记者表示，当前的罕见病药物临床试验，受试者招募非常困难。

　　根据艾(ài)昆纬医药科技（上海）有限公司(sī)临床运营卓越中心(xīn)等开展过的一项(xiàng)研究，约43.9%的孤儿(ér)药（即“罕见病药物”）临床试验实际入组(zǔ)人数(shù)小于目标(biāo)入组人数。

　　近年来，我国在研的罕见病药物数量在增加，目的是试(shì)图解决罕见病患者无(wú)药可用的问(wèn)题(tí)。临床试验是罕见病(bì四成孤儿药临床试验难以招满受试者，原因为何ng)药物研发的必经阶段，如何看待(dài)罕(hǎn)见病药物临床试验受试者招募难问题？

　　招募难

　　罕(hǎn)见病是(shì)全人类面临(lín)的重大医学挑战。罕见病患病率、发病率在总人口中占比极低，但严(yán)重威胁着患者的(de)生命和(hé)健(jiàn)康(kāng)。罕见病药物(wù)，指用于治疗、预防、诊断(duàn)罕见病的药品。

　　近(jìn)十年来，我国出台多项政策支持罕(hǎn)见病药物研发。据中国医学科学院北京协和医院临床药(yào)理研究中心等统计，2018年至2022年这五年，我国在研的罕见病药物数量大(dà)幅增加，年均增长率达34%。

　　截(jié)至2021年底，国家药监局批准了(le)68个罕见(jiàn)病药物(wù)上市（全球共批准276个），适应证包(bāo)含28种罕见病，其中53个罕(hǎn)见病药物的中国(guó)首批时间晚于全球(qiú)。

　　由中国药科大(dà)学基础(chǔ)医学与临床药学学院(yuàn)、艾昆纬医(yī)药科技（上海）有限(xiàn)公司(sī)临床运营卓越中心等(děng)2023年联合发(fā)表在《中国临床药学(xué)杂志》上的一篇研(yán)究，通过检索2018年1月至2021年6月在(zài)“临床试验登记与信息公示(shì)平台”上登记的孤儿药临(lín)床试验，分析我(wǒ)国孤儿药临床试验的现状及面临的(de)挑(tiāo)战。

　　研究显(xiǎn)示，约43.9%的(de)孤儿药临床试验未达到目标入(rù)组(zǔ)人数，即“已(yǐ)入组人数（实际入组人数）小于目标(biāo)入组人(rén)数”。具体看，2018年未达到(dào)目标入组人数的(de)试验四成孤儿药临床试验难以招满受试者，原因为何占比为18.2%，2019年上升至38.5%，2020上升(shēng)至42.1%，2021年上升至71.4%。

　　从这看，每年孤儿(ér)药临床试验中未达目标(biāo)入组人数的试验占比在不(bù)断增高，孤儿药临床试验入组呈(chéng)现越发困难(nán)的趋势。

　　“不同的罕见病药物临床试验(yàn)，有(yǒu)的面临患者招募难(nán)，有(yǒu)的面临随访难，遇到的不确定情况太(tài)多了(le)。要完成一项(xiàng)罕见病(bìng)药物(wù)临床试验，耗费的时(shí)间可能要比非(fēi)罕见病药物的临床试验时(shí)间长。”广州一(yī)位(wèi)神经内科医生对(duì)第一(yī)财(cái)经记者说。

　　复旦(dàn)大学附属华山医院(yuàn)神经内(nèi)科教四成孤儿药临床试验难以招满受试者，原因为何授林洁对第一财经(jīng)记者表示，罕(hǎn)见病本身的特点是患者罕见，可以确诊罕见病的医生更罕见，罕见病的确诊(zhěn)又涉及多学(xué)科，平均每个罕见病患者确诊大概需(xū)要耗(hào)费4.26年。

　　“这带来的问题是，一是患者难(nán)以储备，患者散落(luò)在各个地方，一些(xiē)患(huàn)者有(yǒu)病耻(chǐ)感，不愿意做基(jī)因检测，哪怕(pà)是免(miǎn)费的也不(bù)愿意做，尤其是女性患者，这(zhè)导(dǎo)致疾病无法被确诊，家属也(yě)不愿(yuàn)意配合；二(èr)是(shì)医(yī)生与患者(zhě)之(zhī)间信息不对称(chēng)，医生端这块，缺少信息(xī)输出渠道，患者(zhě)端这块，又缺乏信息输入渠道；三是(shì)对于罕见病的认知度亟待(dài)加强，患者教育少，医生传播少；四(sì)是受试者容易脱落，部分罕见病属于致死性疾病，还没等到出现转(zhuǎn)机，受试者就去世了；部分患者已残(cán)疾，要定期(qī)随访也存在困(kùn)难。”林洁说。

　　另外，林洁亦对第(dì)一财经记者表(biǎo)示，罕见病药物临床试验(yàn)受试者培(péi)养需(xū)要(yào)时间，但一些临床试验纳入标准严格，也导致受试者招募变得非常困难。

　　待破(pò)局

　　有研究估计，全球罕见病已超(chāo)过7000种，直接影响全(quán)球人口的3.5%至5.9%，意味(wèi)着全球存(cún)在(zài)2.63亿至4.46亿(yì)罕见病(bìng)患者(zhě)，其中，约80%的罕见病为遗传性疾病，50%至70%在儿童期发病，给患者带来沉重的负担。

　　“中国人口基(jī)数大，潜在的(de)罕见病患者数量(liàng)庞大(dà)。”艾(ài)昆(kūn)纬临床运营高级总监(jiān)吴维娟说，当(dāng)前我国的罕见病患者(zhě)用药保障，面临四种挑战，一是没有特效药；二是境外有(yǒu)药，但境(jìng)内还没有获批；三是境内已获批了，但患者承(chéng)担不起；四是(shì)已进(jìn)入(rù)国(guó)家医保目录，但药物(wù)还未实现(xiàn)可及，而前三种都与药物研发相关。

　　“有些疾病的发病机制不清楚，自然(rán)病(bìng)史也不清楚，在这样的情况下要进行药物研发(fā)，是非常有挑战的。药(yào)物研发当中哪个环节最重(zhòng)要？我觉得肯定要谈到临床试验，它是耗时最长，而(ér)且花钱最(zuì)多的环节(jié)。”吴维娟说。

　　对于如何解决罕见病药(yào)物受(shòu)试者招(zhāo)募难的问题，吴维娟认为，一是在设计罕见病药物临床试验过程中，要避免一些可(kě)有可无的临床(chuáng)终点，尽量(liàng)减少受试者来医院次数，尽量减少做检测的次数；二是(shì)要(yào)找出受试者分布，临床试(shì)验方案设计好了后，要研究方案可行性，要(yào)通过合适的医院、合适的医生寻找到患者分(fēn)布，这非常重要；三(sān)是费用上的支(zhī)持，不(bù)仅要考虑到受试者(zhě)本人，而且也要考虑他的陪伴者、家属；四是在临床试验过程中，要注(zhù)意人文关怀，需(xū)要(yào)制定一些小(xiǎo)册子，让受试者清晰了解(jiě)需要做(zuò)什么，打消他(tā)们的顾虑。

　　吴宝林表示，对于正(zhèng)在开展的转甲状腺素淀粉样(yàng)心肌病临(lín)床试验，他们计划通过(guò)心内科(kē)、在研项目资源(yuán)共享(xiǎng)、线上渠(qú)道等方式挖掘受试者。

　　近年来，随着创新技术的发展和新冠肺(fèi)炎疫情的影响，“以(yǐ)患者为中心”的去中心化临床(chuáng)试验（DCT）受到广泛关注。DCT是指部分或者全部临床(chuáng)试验的相关(guān)活动(dòng)在传统临(lín)床试验中心以外地点的开展，包括完全去中心化和混(hùn)合去中心化两种模式。通过远程医疗、移动/本地医疗服务提供者参与(yǔ)等，不仅(jǐn)可以降低受试者的招募难度和脱离率，也有利(lì)于申办者进行(xíng)更高效数(shù)据收集，为药物的安全性和(hé)有效性评估(gū)提(tí)供更有意(yì)义的数据。

　　不过(guò)，DCT涉及(jí)数字健康(kāng)技(jì)术的应用，现实生活(huó)中(zhōng)数据质量，可能(néng)会影响(xiǎng)到数据可靠性。

　　“在罕见病药物临床试验中，DCT的应用，可以解(jiě)决临(lín)床上一些访视环(huán)节，但要推进仍有挑(tiāo)战。”林洁表示，总(zǒng)体而言，开(kāi)展(zhǎn)罕(hǎn)见(jiàn)病药物临床试验不易，但这是一件难而正确的事(shì)情，仍(réng)有赖多(duō)方共同努力，以此来帮助更(gèng)多(duō)的罕见病患者(zhě)。

　　（本文来(lái)自(zì)第一财经）

责(zé)任编辑：王其霖

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